Utafiti unaotarajiwa wa mafanikio: Teknolojia ya methane ya damu ya ctDNA inayotokana na PCR yafungua enzi mpya ya ufuatiliaji wa MRD kwa saratani ya utumbo mpana

Hivi majuzi, JAMA Oncology (IF 33.012) ilichapisha matokeo muhimu ya utafiti [1] na timu ya Prof. Cai Guo-ring kutoka Hospitali ya Saratani ya Chuo Kikuu cha Fudan na Prof. Wang Jing kutoka Hospitali ya Renji ya Shule ya Tiba ya Chuo Kikuu cha Shanghai Jiao Tong, kwa kushirikiana na KUNYUAN BIOLOGY: "Ugunduzi wa Mapema wa Magonjwa ya Mabaki ya Masi na Uainishaji wa Hatari kwa Saratani ya Utumbo Mkubwa wa Daraja la I hadi la III kupitia Methylation ya DNA ya Uvimbe inayozunguka na Uainishaji wa Hatari)". Utafiti huu ni utafiti wa kwanza wa vituo vingi duniani kutumia teknolojia ya methylation ya gene nyingi ya damu inayotokana na PCR kwa utabiri wa kurudia kwa saratani ya utumbo mkubwa na ufuatiliaji wa kurudia, kutoa njia ya kiufundi na suluhisho la gharama nafuu zaidi ikilinganishwa na mbinu zilizopo za teknolojia ya kugundua MRD, ambayo inatarajiwa kuboresha sana matumizi ya kliniki ya utabiri na ufuatiliaji wa kurudia kwa saratani ya utumbo mkubwa, na kuboresha kwa kiasi kikubwa maisha ya mgonjwa na ubora wa maisha. Utafiti huo pia ulitathminiwa sana na jarida na wahariri wake, na uliorodheshwa kama karatasi muhimu ya mapendekezo katika toleo hili, na Profesa Juan Ruiz-Bañobre kutoka Uhispania na Profesa Ajay Goel kutoka Marekani walialikwa kuupitia. Utafiti huo pia uliripotiwa na GenomeWeb, chombo kinachoongoza cha habari za kibiolojia nchini Marekani.

Saratani ya utumbo mpana (CRC) ni uvimbe mbaya wa kawaida wa njia ya utumbo nchini China. Data ya Shirika la Kimataifa la Utafiti wa Saratani (IARC) ya 2020 inaonyesha kuwa visa vipya 555,000 nchini China vinachangia takriban 1/3 ya dunia, huku kiwango cha matukio kikipanda hadi nafasi ya pili ya saratani za kawaida nchini China; Vifo 286,000 vinachangia takriban 1/3 ya dunia, na kuorodheshwa kama chanzo cha tano cha vifo vya saratani nchini China. Sababu ya tano ya vifo nchini China. Ni muhimu kukumbuka kuwa miongoni mwa wagonjwa waliogunduliwa, hatua za TNM I, II, III na IV ni 18.6%, 42.5%, 30.7% na 8.2% mtawalia. Zaidi ya 80% ya wagonjwa wako katika hatua za kati na za mwisho, na 44% yao wana metastases za mbali za ini na mapafu kwa wakati mmoja au zisizo za kawaida, ambazo huathiri vibaya kipindi cha kuishi, kuhatarisha afya ya wakazi wetu na kusababisha mzigo mzito wa kijamii na kiuchumi. Kulingana na takwimu za Kituo cha Kitaifa cha Saratani, ongezeko la wastani la kila mwaka la gharama ya matibabu ya saratani ya utumbo mpana nchini China ni takriban 6.9% hadi 9.2%, na matumizi ya afya ya kibinafsi ya wagonjwa ndani ya mwaka mmoja wa utambuzi yanaweza kuchukua 60% ya mapato ya familia. Wagonjwa wa saratani wanakabiliwa na ugonjwa huo na pia wako chini ya shinikizo kubwa la kiuchumi [2].
Asilimia tisini ya vidonda vya saratani ya utumbo mpana vinaweza kuondolewa kwa upasuaji, na kadiri uvimbe unavyogunduliwa mapema, ndivyo kiwango cha kuishi cha miaka mitano baada ya upasuaji wa upasuaji wa kina kinavyoongezeka, lakini kiwango cha jumla cha kurudia baada ya upasuaji wa kina kinaendelea kuwa takriban 30%. Viwango vya kuishi kwa miaka mitano ya saratani ya utumbo mpana kwa idadi ya watu wa China ni 90.1%, 72.6%, 53.8% na 10.4% kwa hatua za I, II, III na IV, mtawalia.
Ugonjwa mdogo uliobaki (MRD) ndio chanzo kikuu cha kurudia kwa uvimbe baada ya matibabu makali. Katika miaka ya hivi karibuni, teknolojia ya kugundua MRD kwa uvimbe mgumu imeendelea kwa kasi, na tafiti kadhaa nzito za uchunguzi na uingiliaji kati zimethibitisha kuwa hali ya MRD baada ya upasuaji inaweza kuonyesha hatari ya kurudia kwa saratani ya utumbo mpana baada ya upasuaji. Upimaji wa ctDNA una faida za kuwa si vamizi, rahisi, wa haraka, wenye upatikanaji wa sampuli nyingi na kushinda tofauti za uvimbe.
Miongozo ya NCCN ya Marekani kwa saratani ya utumbo mpana na miongozo ya CSCO ya Kichina kwa saratani ya utumbo mpana zote mbili zinasema kwamba kwa ajili ya kubaini hatari ya kujirudia baada ya upasuaji na uteuzi wa chemotherapy ya ziada katika saratani ya utumbo mpana, upimaji wa ctDNA unaweza kutoa taarifa za utabiri na utabiri ili kusaidia katika maamuzi ya matibabu ya ziada kwa wagonjwa walio na saratani ya utumbo mpana ya hatua ya II au III. Hata hivyo, tafiti nyingi zilizopo zinazingatia mabadiliko ya ctDNA kulingana na teknolojia ya mfuatano wa matokeo ya juu (NGS), ambayo ina mchakato mgumu, muda mrefu wa kuongoza, na gharama kubwa [3], huku kukiwa na ukosefu mdogo wa ujumla na kiwango kidogo cha kuenea miongoni mwa wagonjwa wa saratani.
Katika kesi ya wagonjwa wa saratani ya utumbo mpana ya hatua ya III, ufuatiliaji wa nguvu wa ctDNA unaotegemea NGS hugharimu hadi $10,000 kwa ziara moja na inahitaji muda wa kusubiri wa hadi wiki mbili. Kwa jaribio la methylation ya jeni nyingi katika utafiti huu, ColonAiQ®, wagonjwa wanaweza kuwa na ufuatiliaji wa nguvu wa ctDNA kwa sehemu ya kumi ya gharama na kupata ripoti ndani ya siku mbili tu.
Kulingana na visa vipya 560,000 vya saratani ya utumbo mpana nchini China kila mwaka, wagonjwa wa kliniki hasa walio na saratani ya utumbo mpana ya hatua ya II-III (idadi ni karibu 70%) wana mahitaji ya haraka zaidi ya ufuatiliaji wa nguvu, kisha ukubwa wa soko la ufuatiliaji wa nguvu wa MRD wa saratani ya utumbo mpana hufikia mamilioni ya watu kila mwaka.
Inaweza kuonekana kwamba matokeo ya utafiti yana umuhimu muhimu wa kisayansi na vitendo. Kupitia tafiti kubwa za kimatibabu zinazotarajiwa, imethibitisha kwamba teknolojia ya methylation ya gene nyingi ya damu ya ctDNA inayotokana na PCR inaweza kutumika kwa utabiri wa kurudia kwa saratani ya utumbo mpana na ufuatiliaji wa kurudia kwa unyeti, wakati na ufanisi wa gharama, na kuwezesha dawa sahihi kuwanufaisha wagonjwa wengi wa saratani. Utafiti huu unategemea ColonAiQ®, kipimo cha methylation ya jeni nyingi kwa saratani ya utumbo mpana kilichotengenezwa na KUNY, ambacho thamani yake ya matumizi ya kimatibabu katika uchunguzi wa mapema na utambuzi imethibitishwa na utafiti mkuu wa kimatibabu.
Gastroenterology (IF33.88), jarida kuu la kimataifa katika uwanja wa magonjwa ya utumbo mnamo 2021, liliripoti matokeo ya utafiti wa vituo vingi vya Hospitali ya Zhongshan ya Chuo Kikuu cha Fudan, Hospitali ya Saratani ya Chuo Kikuu cha Fudan na taasisi zingine za matibabu zenye mamlaka kwa kushirikiana na KUNYAN Biological, ambayo ilithibitisha utendaji bora wa ColonAiQ® ChangAiQ® katika uchunguzi wa mapema na utambuzi wa mapema wa saratani ya utumbo mpana, na hapo awali ilichunguza matumizi yanayowezekana katika ufuatiliaji wa ubashiri wa saratani ya utumbo mpana.

Ili kuthibitisha zaidi matumizi ya kimatibabu ya methylation ya ctDNA katika uainishaji wa hatari, kuongoza maamuzi ya matibabu na ufuatiliaji wa mapema wa kurudia tena katika saratani ya utumbo mpana ya hatua ya I-III, timu ya utafiti ilijumuisha wagonjwa 299 wenye saratani ya utumbo mpana ya hatua ya I-III ambao walifanyiwa upasuaji mkali na kukusanya sampuli za damu katika kila hatua ya ufuatiliaji (miezi mitatu tofauti) ndani ya wiki moja kabla ya upasuaji, mwezi mmoja baada ya upasuaji, na katika tiba ya ziada baada ya upasuaji kwa ajili ya upimaji wa ctDNA ya damu unaobadilika.
Kwanza, iligundulika kuwa upimaji wa ctDNA unaweza kutabiri hatari ya kurudia kwa wagonjwa wa saratani ya utumbo mpana mapema, kabla na mapema baada ya upasuaji. Wagonjwa walio na ctDNA kabla ya upasuaji walikuwa na uwezekano mkubwa wa kurudia baada ya upasuaji kuliko wagonjwa walio na ctDNA kabla ya upasuaji (22.0% > 4.7%). Upimaji wa ctDNA mapema baada ya upasuaji bado ulitabiri hatari ya kurudia: mwezi mmoja baada ya upasuaji mkali, wagonjwa walio na ctDNA walikuwa na uwezekano mara 17.5 zaidi wa kurudia kuliko wagonjwa hasi; timu pia iligundua kuwa upimaji wa ctDNA na CEA uliochanganywa uliboresha kidogo utendaji katika kugundua kurudia (AUC=0.849), lakini tofauti haikuwa kubwa ikilinganishwa na upimaji wa ctDNA (AUC=0.839) pekee Tofauti haikuwa kubwa ikilinganishwa na ctDNA pekee (AUC=0.839).
Uainishaji wa kliniki pamoja na vipengele vya hatari kwa sasa ndio msingi mkuu wa uainishaji wa hatari kwa wagonjwa wa saratani, na katika dhana ya sasa, idadi kubwa ya wagonjwa bado hurudia [4], na kuna hitaji la haraka la zana bora za uainishaji kwani matibabu ya kupita kiasi na matibabu yasiyo ya kawaida yanapokuwepo katika kliniki. Kulingana na hili, timu iliwaainisha wagonjwa wenye saratani ya utumbo mpana ya hatua ya III katika vikundi vidogo tofauti kulingana na tathmini ya hatari ya kurudia kliniki (hatari kubwa (T4/ N2) na hatari ndogo (T1-3N1)) na kipindi cha matibabu ya ziada (miezi 3/6). Uchambuzi uligundua kuwa wagonjwa katika kikundi kidogo cha wagonjwa wenye hatari kubwa ya ctDNA walikuwa na kiwango cha chini cha kurudia ikiwa wangepokea tiba ya ziada ya miezi sita; katika kikundi kidogo cha wagonjwa wenye hatari ndogo ya ctDNA, hakukuwa na tofauti kubwa kati ya mzunguko wa matibabu ya ziada na matokeo ya mgonjwa; huku wagonjwa wenye ctDNA hasi walikuwa na ubashiri bora zaidi kuliko wagonjwa wenye ctDNA na kipindi kirefu cha kutorudia baada ya upasuaji (RFS); Hatua ya I na Saratani ya utumbo mpana yenye hatari ndogo ya hatua ya II Wagonjwa wote wasio na ctDNA hawakuwa na kurudi tena ndani ya miaka miwili; kwa hivyo, ujumuishaji wa ctDNA na sifa za kimatibabu unatarajiwa kuboresha zaidi uainishaji wa hatari na kutabiri vyema kurudi tena.

Mchoro 1. Uchambuzi wa ctDNA ya plasma katika POM1 kwa ajili ya kugundua mapema kurudia kwa saratani ya utumbo mpana
Matokeo zaidi ya upimaji wa ctDNA yenye nguvu yalionyesha kuwa hatari ya kurudia tena ilikuwa kubwa zaidi kwa wagonjwa walio na upimaji chanya wa ctDNA yenye nguvu kuliko wagonjwa walio na ctDNA hasi wakati wa awamu ya ufuatiliaji wa kurudia tena kwa ugonjwa baada ya matibabu ya uhakika (baada ya upasuaji mkali + tiba ya adjuvant) (Mchoro 3ACD), na kwamba ctDNA inaweza kuonyesha kurudia tena kwa uvimbe hadi miezi 20 kabla ya upigaji picha (Mchoro 3B), ikitoa uwezekano wa kugundua mapema kurudia tena kwa ugonjwa na kuingilia kati kwa wakati unaofaa.

Mchoro 2. Uchambuzi wa ctDNA kulingana na kundi la muda mrefu ili kugundua kurudia kwa saratani ya utumbo mpana

"Idadi kubwa ya tafiti za tiba ya tafsiri katika saratani ya utumbo mpana zinaongoza katika taaluma hiyo, hasa upimaji wa MRD unaotegemea ctDNA unaonyesha uwezo mkubwa wa kuboresha usimamizi wa wagonjwa wa saratani ya utumbo mpana baada ya upasuaji kwa kuwezesha uainishaji wa hatari ya kurudia, kuongoza maamuzi ya matibabu na ufuatiliaji wa mapema wa kurudia."

Faida ya kuchagua methylation ya DNA kama alama mpya ya MRD kuliko kugundua mabadiliko ya jeni ni kwamba haihitaji uchunguzi kamili wa mpangilio wa jeni wa tishu za uvimbe, hutumika moja kwa moja kwa ajili ya upimaji wa damu, na huepuka matokeo chanya ya uwongo kutokana na kugundua mabadiliko ya jino yanayotokana na tishu za kawaida, magonjwa yasiyodhuru, na hematopoiesis ya kloni.
Utafiti huu na tafiti zingine zinazohusiana zinathibitisha kwamba upimaji wa MRD unaotegemea ctDNA ndio kigezo muhimu zaidi cha hatari ya kurudia kwa saratani ya utumbo mpana hatua ya I-III na unaweza kutumika kusaidia kuongoza maamuzi ya matibabu, ikiwa ni pamoja na "kuongezeka" na "kupungua" kwa tiba ya adjuvant. MRD ni kigezo muhimu zaidi cha hatari ya kurudia baada ya upasuaji kwa saratani ya utumbo mpana hatua ya I-III.
Sehemu ya MRD inabadilika kwa kasi na idadi ya majaribio bunifu, nyeti sana na mahususi kulingana na epigenetics (methylation ya DNA na fragmentomics) na jenomics (mfuatano unaolenga kina kirefu au mfuatano wa jenomu nzima). Tunatarajia kwamba ColonAiQ® itaendelea kuandaa tafiti kubwa za kimatibabu na inaweza kuwa kiashiria kipya cha upimaji wa MRD unaochanganya ufikiaji, utendaji wa juu na uwezo wa kumudu gharama nafuu na unaweza kutumika sana katika mazoezi ya kawaida ya kimatibabu.
Marejeleo
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Ugunduzi wa Mapema wa Magonjwa ya Mabaki ya Masi na Uainishaji wa Hatari kwa Saratani ya utumbo mpana Hatua ya I hadi III kupitia Methili ya DNA ya Tumor inayozunguka. JAMA Oncol. 2023 Aprili 20.
[2] "Mzigo wa ugonjwa wa saratani ya utumbo mpana kwa idadi ya watu wa China: je, umebadilika katika miaka ya hivi karibuni? , Jarida la Kichina la Epidemiolojia, Juz. 41, Nambari 10, Oktoba 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Alilenga mpangilio wa kizazi kijacho wa DNA ya uvimbe unaozunguka ili kufuatilia ugonjwa mdogo uliobaki katika saratani ya utumbo mpana. Ann Oncol. Novemba 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Kuboresha tiba ya adjuvant kwa saratani ya utumbo mpana isiyo na metastasis, viwango vipya na mitazamo. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.