中文网站
Nat med | Njia ya anuwai ya kuchora ramani ya tumor iliyojumuishwa, kinga na microbial ya saratani ya colorectal inaonyesha mwingiliano wa microbiome na mfumo wa kinga
Ingawa biomarkers ya saratani ya msingi ya koloni imesomwa sana katika miaka ya hivi karibuni, miongozo ya kliniki ya sasa inategemea tu juu ya tumor-lymph node-metastasis storing na kugunduliwa kwa kasoro za ukarabati wa DNA (MMR) au kukosekana kwa utulivu wa microsatellite (MSI) (pamoja na upimaji wa kawaida wa patholojia) kuamua mapendekezo ya matibabu. Watafiti wamebaini ukosefu wa ushirika kati ya majibu ya kinga ya msingi wa jeni, maelezo mafupi ya microbial, na tumor stroma katika saratani ya saratani ya saratani ya saratani (TCGA) na kuishi kwa mgonjwa.
Kama utafiti umeendelea, sifa za saratani ya msingi ya colorectal, pamoja na saratani ya seli, kinga, ugonjwa wa saratani, imeripotiwa kuendana sana na matokeo ya kliniki, lakini bado kuna uelewa mdogo wa jinsi mwingiliano wao unaathiri matokeo ya mgonjwa.
Ili kutenganisha uhusiano kati ya ugumu wa phenotypic na matokeo, timu ya watafiti kutoka Taasisi ya Utafiti wa Matibabu ya SIDRA huko Qatar hivi karibuni ilitengeneza na kuhalalisha alama iliyojumuishwa (microscore) ambayo inabaini kikundi cha wagonjwa walio na viwango vya kuishi kwa kuchanganya sifa za microbiome na viboreshaji vya kinga (ICR). Timu hiyo ilifanya uchambuzi wa kina wa genomic wa sampuli mpya waliohifadhiwa kutoka kwa wagonjwa 348 walio na saratani ya msingi ya colorectal, pamoja na mpangilio wa RNA wa tumors na kuendana na tishu za colorectal zenye afya, mpangilio mzima wa exome, receptor ya kina ya T-seli na bakteria ya bakteria ya 16S, inayofuatana na microome. Utafiti huo ulichapishwa katika Tiba ya Mazingira kama "tumor iliyojumuishwa, kinga na microbiome ya saratani ya koloni".
Nakala iliyochapishwa katika Tiba ya Mazingira
Muhtasari wa AC-ICAM
Watafiti walitumia jukwaa la genomic la orthogonal kuchambua sampuli mpya za tumor zilizohifadhiwa na kuendana na tishu za koloni za karibu (jozi za kawaida) kutoka kwa wagonjwa walio na utambuzi wa saratani ya koloni bila tiba ya kimfumo. Kwa msingi wa mpangilio wa jumla (WES), udhibiti wa ubora wa data ya RNA-seq, na uchunguzi wa vigezo vya kujumuisha, data ya genomic kutoka kwa wagonjwa 348 ilihifadhiwa na kutumiwa kwa uchambuzi wa chini na ufuatiliaji wa wastani wa miaka 4.6. Timu ya utafiti iliita rasilimali hii Sidra Lumc AC-ICAM: ramani na mwongozo wa mwingiliano wa saratani ya kinga-microbiome (Mchoro 1).
Uainishaji wa Masi kwa kutumia ICR
Kukamata seti ya kawaida ya alama za maumbile ya kinga ya kinga ya saratani inayoendelea, inayoitwa kinga ya mara kwa mara ya kukataliwa (ICR), timu ya utafiti iliboresha ICR kwa kuipeleka kwenye jopo la jeni 20 linalofunika aina tofauti za saratani, pamoja na melanoma, saratani ya kibofu cha mkojo, na saratani ya matiti. ICR pia imehusishwa na majibu ya immunotherapy katika aina tofauti za saratani, pamoja na saratani ya matiti.
Kwanza, watafiti walithibitisha saini ya ICR ya kikundi cha AC-ICAM, kwa kutumia njia ya uainishaji wa msingi wa ICR kuainisha kikundi hicho katika nguzo tatu/kinga ndogo: ICR ya juu (tumors moto), ICR ya kati na ICR ya chini (tumors baridi) (Mchoro 1B). Watafiti walikuwa na sifa ya kinga inayohusiana na makubaliano ya makubaliano ya Masi (CMS), uainishaji wa msingi wa saratani ya koloni. Aina za CMS ni pamoja na CMS1/kinga, CMS2/Canonical, CMS3/Metabolic na CMS4/Mesenchymal. Uchambuzi ulionyesha kuwa alama za ICR ziliunganishwa vibaya na njia fulani za seli za saratani katika subtypes zote za CMS, na maelewano mazuri na njia za immunosuppression na zinazohusiana na stromal zilizingatiwa tu kwenye tumors za CMS4.
Katika CM zote, idadi kubwa ya seli za muuaji wa asili (NK) na seli za T zilikuwa za juu zaidi katika subtypes za kinga za ICR, na kutofautisha zaidi katika vifaa vingine vya leukocyte (Kielelezo 1C) .ICR IMMUNE SUBTYPES ilikuwa na OS tofauti na PFS, na kuongezeka kwa ICR kutoka kwa kiwango cha juu hadi kwa kiwango cha juu (Kielelezo 1D), ikithibitisha jukumu la ICR.
Kielelezo 1. Ubunifu wa masomo ya AC-ICAM, saini ya jeni inayohusiana na kinga, kinga na subtypes ya Masi na kuishi.
ICR inachukua seli zilizo na utajiri, seli za T zilizokuzwa
Ni wachache tu wa seli za T zinazoingia ndani ya tumor zimeripotiwa kuwa maalum kwa antijeni za tumor (chini ya 10%). Kwa hivyo, seli nyingi za ndani za tumor T zinatajwa kama seli za karibu (seli za karibu). Uunganisho wenye nguvu na idadi ya seli za kawaida za T zilizo na TCRs zenye tija zilizingatiwa katika sehemu ndogo za seli na leukocyte (zilizogunduliwa na RNA-seq), ambazo zinaweza kutumika kukadiria sehemu ndogo za seli za T (Mchoro 2A). Katika nguzo za ICR (jumla na uainishaji wa CMS), hali ya juu zaidi ya kinga ya SEQ TCRs ilizingatiwa katika vikundi vya ICR-high na CMS subtype CMS1/vikundi vya kinga (Kielelezo 2C), na idadi kubwa zaidi ya tumors za juu za ICR. Kutumia maandishi yote (jeni 18,270), jeni sita za ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, na CXCL10) zilikuwa kati ya jeni kumi za juu zinazohusiana vyema na ujasusi wa TCR SEQ (Kielelezo 2D). Uwezo wa Immunoseq TCR uliunganishwa kwa nguvu zaidi na jeni nyingi za ICR kuliko maelewano yaliyotazamwa kwa kutumia alama za tumor-msikivu wa CD8+ (Mchoro 2F na 2G). Kwa kumalizia, uchambuzi wa hapo juu unaonyesha kuwa saini ya ICR inachukua uwepo wa seli zilizo na tumor, zilizoimarishwa kwa seli za T na zinaweza kuelezea athari zake za maendeleo.
Kielelezo 2. Metriki za TCR na uunganisho na jeni zinazohusiana na kinga, kinga na subtypes za Masi.
Muundo wa microbiome katika tishu za saratani ya afya na koloni
Watafiti walifanya mlolongo wa 16S rRNA kwa kutumia DNA iliyotolewa kutoka kwa tumor inayofanana na tishu zenye afya kutoka kwa wagonjwa 246 (Mchoro 3A). Kwa uthibitisho, watafiti zaidi walichambua data ya mpangilio wa gene ya 16S rRNA kutoka kwa sampuli za ziada za tumor 42 ambazo hazikuwa na DNA ya kawaida inayopatikana kwa uchambuzi. Kwanza, watafiti walilinganisha idadi kubwa ya mimea kati ya tumors zinazofanana na tishu zenye afya za koloni. Clostridium perfringens iliongezeka sana katika tumors ikilinganishwa na sampuli zenye afya (Mchoro 3A-3D). Hakukuwa na tofauti kubwa katika utofauti wa alpha (utofauti na wingi wa spishi katika sampuli moja) kati ya tumor na sampuli zenye afya, na kupunguzwa kwa hali ya chini ya utofauti wa microbial kulizingatiwa katika tumors za juu za ICR zinazohusiana na tumors za ICR-chini.
Ili kugundua vyama vinavyohusika kati ya profaili za microbial na matokeo ya kliniki, watafiti walilenga kutumia data ya mpangilio wa gene ya 16S rRNA kubaini sifa za microbiome ambazo zinatabiri kuishi. Katika AC-ICAM246, watafiti waliendesha mfano wa kumbukumbu ya OS Cox ambayo ilichagua huduma 41 na coefficients zisizo za sifuri (zinazohusishwa na hatari ya vifo tofauti), inayoitwa Classifiers ya MBR (Kielelezo 3F).
Katika kikundi hiki cha mafunzo (ICAM246), alama ya chini ya MBR (MBR <0, MBR ya chini) ilihusishwa na hatari ya chini ya kifo (85%). Watafiti walithibitisha ushirika kati ya MBR ya chini (hatari) na OS ya muda mrefu katika vikosi viwili vilivyothibitishwa kwa uhuru (ICAM42 na TCGA-Coad). (Kielelezo 3) Utafiti ulionyesha uhusiano mkubwa kati ya alama za cocci za endogastric na MBR, ambazo zilikuwa sawa katika tumor na tishu za koloni zenye afya.
Kielelezo 3. Microbiome katika tumor na tishu zenye afya na uhusiano na ICR na kuishi kwa mgonjwa.
Hitimisho
Njia ya anuwai nyingi inayotumika katika utafiti huu inawezesha kugundua na uchambuzi wa saini ya Masi ya majibu ya kinga katika saratani ya colorectal na inaonyesha mwingiliano kati ya microbiome na mfumo wa kinga. Utaratibu wa kina wa TCR wa tumor na tishu zenye afya umebaini kuwa athari ya maendeleo ya ICR inaweza kuwa ni kwa sababu ya uwezo wake wa kukamata tumor-utajiri na uwezekano wa tumor antigen maalum ya seli ya T.
Kwa kuchambua muundo wa tumor microbiome kwa kutumia mpangilio wa jeni wa 16S rRNA katika sampuli za AC-ICAM, timu iligundua saini ya microbiome (alama ya hatari ya MBR) yenye thamani kubwa ya maendeleo. Ingawa saini hii ilitokana na sampuli za tumor, kulikuwa na uhusiano mkubwa kati ya colorectum yenye afya na alama ya hatari ya MBR, ikionyesha kwamba saini hii inaweza kukamata muundo wa tumbo wa wagonjwa. Kwa kuchanganya alama za ICR na MBR, iliwezekana kutambua na kuhalalisha biomarker ya mwanafunzi wa aina nyingi ambayo inatabiri kuishi kwa wagonjwa walio na saratani ya koloni. Dawati ya anuwai ya omic ya utafiti hutoa rasilimali ya kuelewa vizuri biolojia ya saratani ya koloni na kusaidia kugundua njia za kibinafsi za matibabu.
Wakati wa chapisho: Jun-15-2023
Mipangilio ya faragha