中文网站
Nat Med | Mbinu ya omics nyingi ya kuchora tumor iliyojumuishwa, mazingira ya kinga na microbial ya saratani ya colorectal inaonyesha mwingiliano wa microbiome na mfumo wa kinga.
Ingawa alama za kibayolojia za saratani ya koloni ya msingi zimechunguzwa sana katika miaka ya hivi karibuni, miongozo ya sasa ya kliniki inategemea tu hatua ya tumor-lymph node-metastasis na kugundua kasoro za kurekebisha kutolingana kwa DNA (MMR) au kutokuwa na utulivu wa satelaiti (MSI) (pamoja na upimaji wa kawaida wa ugonjwa. ) kuamua mapendekezo ya matibabu. Watafiti wamebaini kukosekana kwa uhusiano kati ya majibu ya kinga yanayotegemea usemi wa jeni, wasifu wa vijidudu, na uvimbe wa uvimbe katika kundi la saratani ya saratani ya utumbo mpana (TCGA) na kuishi kwa mgonjwa.
Kadiri utafiti unavyoendelea, sifa za idadi ya saratani ya msingi ya utumbo mpana, pamoja na seli za saratani, kinga, stromal, au asili ndogo ya saratani, zimeripotiwa kuwa na uhusiano mkubwa na matokeo ya kliniki, lakini bado kuna uelewa mdogo wa jinsi mwingiliano wao huathiri matokeo ya mgonjwa. .
Ili kuchambua uhusiano kati ya utata wa phenotypic na matokeo, timu ya watafiti kutoka Taasisi ya Utafiti wa Tiba ya Sidra nchini Qatar hivi majuzi ilitengeneza na kuthibitisha alama jumuishi (mICRoScore) ambayo inabainisha kundi la wagonjwa walio na viwango vyema vya kuishi kwa kuchanganya sifa za microbiome na kukataliwa kwa kinga. mara kwa mara (ICR). Timu ilifanya uchanganuzi wa kina wa sampuli mpya zilizogandishwa kutoka kwa wagonjwa 348 walio na saratani ya msingi ya utumbo mpana, ikijumuisha mpangilio wa RNA wa vivimbe na ulinganifu wa tishu zenye afya za utumbo mpana, mpangilio mzima wa exome, kipokezi cha kina cha T-cell na mpangilio wa jeni 16S wa bakteria wa rRNA, ukisaidiwa na uvimbe mzima. mpangilio wa jenomu ili kubainisha zaidi mikrobiomu. Utafiti huo ulichapishwa katika Dawa ya Asili kama "Tumor iliyojumuishwa, atlasi ya kinga na microbiome ya saratani ya koloni".
Nakala iliyochapishwa katika Tiba ya Asili
Muhtasari wa AC-ICAM
Watafiti walitumia jukwaa la othogonal genomic kuchanganua sampuli mpya za uvimbe zilizogandishwa na kulinganisha tishu za koloni zenye afya (jozi za kawaida za tumor) kutoka kwa wagonjwa walio na utambuzi wa kihistoria wa saratani ya koloni bila matibabu ya kimfumo. Kulingana na mpangilio kamili wa nje (WES), udhibiti wa ubora wa data wa RNA-seq, na uchunguzi wa vigezo vya ujumuishaji, data ya genomic kutoka kwa wagonjwa 348 ilihifadhiwa na kutumika kwa uchambuzi wa chini kwa ufuatiliaji wa wastani wa miaka 4.6. Timu ya utafiti iliita nyenzo hii Sidra-LUMC AC-ICAM: Ramani na mwongozo wa mwingiliano wa kinga-kansa-microbiome (Mchoro 1).
Uainishaji wa molekuli kwa kutumia ICR
Kukamata seti ya kawaida ya alama za jeni za kinga kwa uchunguzi unaoendelea wa saratani, unaoitwa kinga ya kudumu ya kukataliwa (ICR), timu ya utafiti iliboresha ICR kwa kuiweka kwenye paneli ya jeni 20 inayofunika aina tofauti za saratani, pamoja na melanoma, saratani ya kibofu na. saratani ya matiti. ICR pia imehusishwa na mwitikio wa immunotherapy katika aina anuwai za saratani, pamoja na saratani ya matiti.
Kwanza, watafiti waliidhinisha saini ya ICR ya kundi la AC-ICAM, kwa kutumia mbinu ya uainishaji-msingi wa jeni ya ICR ili kuainisha kundi hilo katika makundi matatu/aina ndogo za kinga: ICR ya juu (vivimbe moto), ICR ya kati na ICR ya chini (baridi. uvimbe) (Kielelezo 1b). Watafiti walibainisha tabia ya kinga inayohusishwa na subtypes za molekuli za makubaliano (CMS), uainishaji wa msingi wa transcriptome wa saratani ya koloni. kategoria za CMS zilijumuisha CMS1/kinga, CMS2/kanoni, CMS3/metabolic na CMS4/mesenchymal. Uchanganuzi ulionyesha kuwa alama za ICR zilihusiana vibaya na njia fulani za seli za saratani katika aina zote ndogo za CMS, na uunganisho mzuri na njia za kukandamiza kinga na zinazohusiana na stromal zilizingatiwa tu katika uvimbe wa CMS4.
Katika CMS zote, wingi wa seli za muuaji asili (NK) na seli ndogo za T zilikuwa za juu zaidi katika aina ndogo za kinga za juu za ICR, na utofauti mkubwa katika seti zingine ndogo za lukosaiti (Kielelezo 1c). Aina ndogo za kinga za ICR zilikuwa na OS tofauti na PFS, na ongezeko la kuendelea. katika ICR kutoka chini hadi juu (Kielelezo 1d), kuthibitisha jukumu la ubashiri la ICR katika saratani ya utumbo mpana.
Kielelezo 1. Muundo wa utafiti wa AC-ICAM, saini ya jeni inayohusiana na kinga, aina ndogo za kinga na molekuli na maisha.
ICR hunasa seli za T zilizoboreshwa, zilizokuzwa kwa ushirikiano
Ni seli chache tu za T zinazopenya kwenye tishu za uvimbe zimeripotiwa kuwa mahususi kwa antijeni za uvimbe (chini ya 10%). Kwa hivyo, seli nyingi za T za ndani ya tumor hurejelewa kama seli za T za mtazamaji (seli T za mtazamaji). Uwiano mkubwa zaidi na idadi ya seli T za kawaida zilizo na TCR zinazozalisha zilizingatiwa katika idadi ndogo ya seli za stromal na lukosaiti (iliyogunduliwa na RNA-seq), ambayo inaweza kutumika kukadiria idadi ndogo ya seli za T (Mchoro 2a). Katika makundi ya ICR (uainishaji wa jumla na wa CMS), ushirikiano wa juu zaidi wa kinga za SEQ TCRs ulizingatiwa katika ICR-juu na CMS aina ndogo ya CMS1/vikundi vya kinga (Mchoro 2c), yenye sehemu kubwa zaidi ya uvimbe wa ICR-high. Kwa kutumia nakala nzima (jeni 18,270), jeni sita za ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, na CXCL10) zilikuwa kati ya jeni kumi za juu zinazohusishwa vyema na upatanishi wa TCR immune SEQ (Kielelezo 2d). Ushirika wa ImmunoSEQ TCR ulihusiana kwa nguvu zaidi na jeni nyingi za ICR kuliko uwiano unaozingatiwa kwa kutumia alama za CD8+ zinazojibu uvimbe (Mchoro 2f na 2g). Kwa kumalizia, uchanganuzi ulio hapo juu unapendekeza kwamba saini ya ICR inanasa uwepo wa seli za T zilizoboreshwa, zilizokuzwa kwa kuunganishwa na inaweza kuelezea athari zake za ubashiri.
Kielelezo 2. Vipimo vya TCR na uwiano na jeni zinazohusiana na kinga, aina ndogo za kinga na molekuli.
Muundo wa Microbiome katika tishu zenye afya na saratani ya koloni
Watafiti walifanya mfuatano wa 16S rRNA kwa kutumia DNA iliyotolewa kutoka kwa uvimbe unaolingana na tishu za koloni zenye afya kutoka kwa wagonjwa 246 (Mchoro 3a). Kwa uthibitisho, watafiti pia walichambua data ya mpangilio wa jeni la 16S rRNA kutoka kwa sampuli za ziada za tumor 42 ambazo hazikuwa na DNA ya kawaida inayopatikana kwa uchambuzi. Kwanza, watafiti walilinganisha wingi wa mimea kati ya uvimbe unaolingana na tishu zenye afya za koloni. Clostridium perfringens iliongezeka kwa kiasi kikubwa katika uvimbe ikilinganishwa na sampuli za afya (Mchoro 3a-3d). Hakukuwa na tofauti kubwa katika uanuwai wa alpha (anuwai na wingi wa spishi katika sampuli moja) kati ya uvimbe na sampuli zenye afya, na upunguzaji wa kiasi wa anuwai ya vijiumbe ulionekana katika uvimbe wa ICR-high ikilinganishwa na uvimbe wa ICR-chini.
Ili kugundua uhusiano unaofaa wa kiafya kati ya wasifu wa viumbe vidogo na matokeo ya kimatibabu, watafiti walilenga kutumia data ya mpangilio wa jeni ya 16S rRNA ili kutambua vipengele vya microbiome vinavyotabiri kuishi. Katika AC-ICAM246, watafiti waliendesha modeli ya urekebishaji ya OS Cox ambayo ilichagua vipengele 41 vilivyo na coefficients zisizo za sifuri (zinazohusishwa na hatari ya vifo tofauti), inayoitwa viainishaji vya MBR (Kielelezo 3f).
Katika kundi hili la mafunzo (ICAM246), alama ya chini ya MBR (MBR<0, chini ya MBR) ilihusishwa na hatari ndogo ya kifo (85%). Watafiti walithibitisha uhusiano kati ya MBR ya chini (hatari) na OS ndefu katika vikundi viwili vilivyoidhinishwa kwa kujitegemea (ICAM42 na TCGA-COAD). (Kielelezo 3) Utafiti ulionyesha uwiano mkubwa kati ya cocci endogastric na alama za MBR, ambazo zilikuwa sawa katika tumor na tishu za koloni za afya.
Kielelezo 3. Microbiome katika tumor na tishu zenye afya na uhusiano na ICR na maisha ya mgonjwa.
Hitimisho
Mbinu ya omics nyingi iliyotumiwa katika utafiti huu huwezesha ugunduzi wa kina na uchambuzi wa saini ya molekuli ya mwitikio wa kinga katika saratani ya colorectal na inaonyesha mwingiliano kati ya microbiome na mfumo wa kinga. Mpangilio wa kina wa TCR wa uvimbe na tishu zenye afya ulifichua kuwa athari ya ubashiri ya ICR inaweza kuwa kutokana na uwezo wake wa kunasa kloni za seli T zilizojaa uvimbe na ikiwezekana tumor antijeni mahususi.
Kwa kuchanganua utungaji wa mikrobiome ya uvimbe kwa kutumia mpangilio wa jeni wa 16S rRNA katika sampuli za AC-ICAM, timu ilitambua sahihi ya microbiome (alama ya hatari ya MBR) yenye thamani kubwa ya ubashiri. Ingawa sahihi hii ilitokana na sampuli za uvimbe, kulikuwa na uhusiano mkubwa kati ya alama ya hatari ya rangi ya utumbo mpana na alama ya hatari ya tumor MBR, na kupendekeza kuwa sahihi hii inaweza kunasa muundo wa microbiome ya matumbo ya wagonjwa. Kwa kuchanganya alama za ICR na MBR, iliwezekana kutambua na kuhalalisha alama ya bioalama ya wanafunzi wengi ambayo inatabiri kuendelea kuishi kwa wagonjwa walio na saratani ya koloni. Seti ya data ya utafiti yenye vipengele vingi hutoa nyenzo ya kuelewa vyema baiolojia ya saratani ya utumbo mpana na kusaidia kugundua mbinu za matibabu zinazobinafsishwa.
Muda wa kutuma: Juni-15-2023
Mipangilio ya faragha